Dosaggio

In letteratura vi è molta confusione sul modo in cui specificare l'esatta posologia dell'iperico, ma il più comune è in milligrammi (mg) di estratto totale. Poiché la forza varia condiderevolmente nei diversi estratti, è stato deciso di usare i milligrammi di ipericina totale, considerando la quantità di tutte le ipericine (ipericina, pseudoipericina, protopseudoipericina eccetera). Un modo per determinare il dosaggio esatto consiste nel moltiplicare la dose in milligrammi per la percentuale di ipericina totale.

L'ESCOP consiglia 0,2-1 mg di ipericina totale al giorno (1).

Questa dose consigliata è, a nostro avviso, un pò bassa, poiché la maggior parte delle ricerche indica una tendenza a risultati migliori con dosi superiori (70, 105).

La tabella 1 precedente dimostra che l'entità della risposta media con Jarsin 300 (=2,7 mg di ipericina standard al giorno) è del 70%, mentre con gli altri preparati è del 60%. Questo non è un metodo propriamente scientifico per trovare la dose opportuna, ma è meglio di niente in attesa di studi ulteriori al riguardo.

Anche la scoperta di Perovic ed al. di una relazione lineare tra dose ed effetto inibitorio della ricaptazione della serotonina va in questa direzione.

Winterhoff et al. (70) hanno dimostrato in sperimentazioni su animali che 125 mg di estratto di iperico LI 160 (= 0.35 mg di ipericina totale) hanno un effetto comparabile a 10 mg di Imipramina sui ratti. Affinché si verifichino buoni effetti terapeutici, noi raccomandiamo 0,9 mg di ipericina totale tre volte al giorno (equivalenti a 75mg di Imipramina).

Per coloro che manifestano sintomi molto lievi o accusano effetti collaterali con il trattamento a dosi più elevate, la posologia può essere ridotta a 2-3 x 0,25-0,35 mg al giorno.

Per i bambini dai sei ai dodici anni consigliamo un trattamento con una dose pari alla metà di quella consigliata agli adulti (1).

Si raccomanda di assumere l'iperico durante i pasti per ridurre al minimo i possibili disturbi gastrointestinali.

Non sono stati compiuti studi sugli effetti degli infusi a base di iperico. Il 10-20% dell'ipericina totale si solubilizza in acqua alla temperatura di 80°C (62). Per gli infusi l'ESCOP raccomanda 2-4 g al giorno di erba essiccata. Tuttavia, se la concentrazione media nelle parti superiori della pianta è pari allo 0,1%, e il 20-30% si dissolve nell'infusione, significa che bisogna usare 10-20 g di foglie fresche per ottenere 2 mg di ipericina totale.

Poiché l'alcol è un solvente migliore (circa il 35% si dissolve a una temperatura di 80°C), una bevanda alcolica con 6 g di iperico fresco sarebbe sufficiente per ottenere 2 mg di ipericina totale (62).

Durata del trattamento

L'ESCOP non pone alcun limite alla durata del trattamento. L'effetto dell'iperico sembra persistere a lungo. L'entità della risposta è del 60% dopo quattro settimane, circa il 70% dopo sei settimane e l'80% dopo otto settimane (vedi figura 2).

Interazioni

L'ESCOP non menziona alcuna interazione nota, e non vengono riportate gravi interazioni dopo milioni di trattamenti. Poiché recenti ricerche hanno dimostrato un effetto SRI, raccomandiamo un controllo e un'attenzione particolare se l'iperico viene assunto in combinazione con altri antidepressivi, in particolar modo con gli inibitori delle MAO, dato il rischio teorico di provocare una sindrome da seratonina. Alcuni produttori citano anche il possibile rischio di fotosensibilità quando l'iperico è impiegato insieme ad altri farmaci fotosensibilizzanti, come la Clorpromazina e le Tetracicline. Non vi è interazione con l'alcol (112). La mancanza di interazioni è un grande vantaggio, soprattutto nel trattamento degli anziani, i quali spesso assumono tanti altri farmaci creando molte possibili interazioni negative.

Gravidanza e allattamento

Non abbiamo dati disponibili. Poiché Winterhoff et al. hanno dimostrato che l'estratto di iperico inibisce la secrezione ipofisaria di prolattina (70), può esservi una possibilità teorica che sorgano problemi nella produzione di latte materno durante l'allattamento. Qualora ciò si dovesse verificare, sarà sufficiente ridurre la dose o interrompere il trattamento con l'iperico. Oltre a essere un ormone necessario per la lattazione, la prolattina ha anche un effetto inibitorio sul ciclo mestruale e sulla libido (pulsione sessuale). Una diminuzione di prolattina non crea alcun rischio per il neonato.

Effetti sulla guida di autoveicoli

Studi clinici indicano, l'assenza di interferenze sulla guida di autoveicoli. Al contrario, volontari che hanno assunto estratto di iperico hanno registrato un punteggio migliore nei test di simulazione della guida rispetto ai soggetti che avevano assunto un placebo (83).

Effetti indesiderati

Non ne sono stati confermati per dosi fino a 3 mg di ipericina totale. La fotosensibilizzazione potrebbe verificarsi a dosi molto superiori (vedi Iperdosaggio). Alcuni produttori avvertono del pericolo di fotosensibilizzazione quando l'iperico viene assunto a dosi elevate da persone dalla pelle delicata e che si espongono a lungo alla luce solare.

In uno studio di controllo farmacologico effettuato su 3'250 pazienti con un trattamento a dose elevata di iperico (0,9 mg x 3), lo 0,4% dei pazienti ha manifestato reazioni allergiche (eruzioni cutanee) (25) e il 2% circa si è lamentato per disturbi gastrointestinali, astenia e altri problemi, possibili effetti secondari della loro depressione (25). In un altro studio di controllo farmacologico effettuato su 1'040 pazienti (26) con una dose inferiore (0,36 mg x 3), non è stata registrata alcuna reazione cutanea (26).

In altri studi in cui controllo era costituito dal placebo non è stata rilevata alcuna differenza tra il gruppo di prova e quello di controllo. Al contrario, talvolta il gruppo del placebo ha manifestato maggiori effetti collaterali, forse dovuti a una depressione non curata (40). In una sintesi relativa a 15 studi, sempre con il placebo come controllo, effettuati su 1'008 pazienti, non sono state diagnosticate differenze nell'entità degli effetti collaterali (il 4,1% per l'iperico contro il 4,8% per il placebo) e, in realtà, si sono verificate minori interruzioni del trattamento a causa di effetti collaterali tra i pazienti trattati con iperico (lo 0,4% contro l'1,6%) (111).

Iperdosaggio

È stata dimostrata la fotosensibilizzazione nel corso di un trattamento antivirale con ipericina sintetica (35 mg endovenosa) in pazienti affetti da HIV. Tipici sintomi fitotossici sono gli accessi di prurito o le vesciche cutanee dopo 24 ore dall'esposizione alla luce solare (58). In genere, i sintomi sono lievi e non creano danni permanenti.

Possono verificarsi reazioni infiammatorie nel tratto gastrointestinale, dolori e vomito seguito da una dose eccessiva di tannini della famiglia delle catechine (1).

La cura consiste nell'evitare l'esposizione alla luce, nello svuotamento gastrico e nel lavaggio con liquidi ricchi di proteine (farina d'avena, brodo proteico e latte) se necessario.

Controindicazioni

Nessuna conosciuta.

Proprietà farmacodinamiche

Numerosi studi clinici hanno dimostrato che l'iperico possiede un effetto antidepressivo di entità paragonabile agli antidepressivi di sintesi, ma con minimi effetti collaterali.

Tuttavia il meccanismo farmacologico è ancora soggetto di discussione. Vi sono molte ipotesi, e sembra probabile che l'iperico impieghi diverse modalità d'azione simultaneamente. Si potrebbe interpretare l'effetto antidepressivo dell'iperico come un'esemplificazione dell'antico detto: "Molti ruscelli formano un grande fiume".

Distribuzione nei tessuti

Un dato interessante è che l'ipericina viene assorbita molto lentamente e penetra ancor più lentamente nel cervello, nella cute e nello stomaco dei topi. Ciò significa che in questi tessuti si verificherà un aumento graduale della concentrazione per settimane, sino al raggiungimento di uno steady state (68).

Questo può spiegare la sua lentezza d'azione, il buon decorso rispetto agli effetti collaterali e il perché i suoi centri primari d'azione siano il cervello, la cute e il sistema gastrointestinale. Questi sono, secondo la medicina tradizionale, gli stessi organi su cui l'iperico agisce in modo elettivo (vedi fig.3). L'ipericina si accumula gradualmente in questi tessuti, mentre viene eliminata rapidamente dalle altre parti del corpo.

Figura 3.

Effetto inibitorio sulla ricaptazione della seratonina e della noradrenalina

In uno studio recente Perovic et al. hanno dimostrato un effetto inibitorio dell'estratto di iperico sulla ricaptazione della serotonina in vitro (69). (Si ritiene che bassi livelli di serotonina tra le sinapsi delle cellule nervose siano tra le cause primarie della depressione clinica. Inibire la ricaptazione della serotonina nei neuroni ne eleva la concentrazione.) Müller et al. hanno dimostrato che l'iperico inibisce anche il recupero della noradrenalina (67).

Rimane da stabilire se questo sortisce un effetto clinico, poiché non sono ancora state valutate le concentrazioni degli elementi attivi dell'iperico nel cervello umano durante la cura antidepressiva.

Effetti sulla secrezione di cortisolo mediata dal sistema immunitario

L'iperico inibisce l'aumento di CRH, di ACTH e della secrezione di cortisolo indotto da stress, inibendo l'interleuchina-6 e altre citochine escrete dalle cellule del sistema immunitario (monociti, linfociti e altri tipi di leucociti) (71). Questo effetto di prevenzione della secrezione di cortisolo è stato altresì dimostrato clinicamente su volontari (59,70).

(È stato dimostrato che la depressione causa una maggiore secrezione degli "ormoni dello stress" CRH, ACTH e cortisolo, i quali manifestano anche un effetto inibitorio sul sistema immunitario, come pure altri effetti che spiegherebbero alcuni cambiamenti fisiologici durante la depressione. Le citochine escrete dai leucociti possono essere parte di questi effetti, sia di per sé, sia influenzando la secrezione del cortisolo.)

Insufficiente inibizione delle MAO

L'effetto inibitorio dell'iperico sulle MAO, dimostrato da Suzuki et al. (108), non è stato confermato in studi successivi in modo significativo, tale da spiegarne l'azione antidepressiva, sebbene possa essere uno dei ruscelli che formano il fiume (61, 62). (Le MAO, mono-amino-ossidasi, sono enzimi che contribuiscono alla demolizione dei neurotrasmettitori serotonina e noradrenalina. Una loro inibizione riduce di molto la demolizione dei neurotrasmettitori, aumentandone la concentrazione nelle sinapsi.)

Effetti sulla secrezione di melatonina

In uno studio effettuato su 13 volontari sani cui è stato somministrato l'iperico per tre settimane, sono stati osservati un aumento della soppressione di melatonina indotta dalla luce e un significativo aumento della concentrazione notturna di melatonina nel plasma. Questo effetto sulla secrezione di melatonina è stato osservato anche con gli antidepressivi di sintesi Amitriptilina e Desipramina (86).

(La melatonina è un ormone escreto dall'epifisi che svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dei ritmi biologici, del sonno e dell'attività sessuale. La sua escrezione è inibita dalla luce e facilitata dal buio. Alcune disfunzioni nei ritmi biologici, nell'attività sessuale e nel sonno, proprie della depressione, potrebbero essere dovute a effetti sul sistema della melatonina.)

Aumento della secrezione urinaria di metaboliti dei neurotrasmettitori dopo la somministrazione di iperico

Dopo il trattamento con l'iperico è stato osservato un significativo aumento dei metaboliti urinari dei neurotrasmettitori serotonina e noradrenalina (82). È un segno che l'iperico, al pari di altri antidepressivi, potrebbe aumentare la concentrazione di questi neurotrasmettitori nel cervello.

Effetti sul metabolismo della dopamina e della prolattina

In vitro, l'iperico inibisce l'enzima dopamina-ß-idrossilasi (64). (La dopamina-ß-idrossilasi demolisce il neurotrasmettitore dopamina, implicato nella fisiopatologia della psicosi schizofrenica e nel morbo di Parkison.) L'aumento di dopamina che ne risulta accresce la produzione di un fattore d'inibizione della prolattina, che a sua volta determina la diminuzione della secrezione di prolattina (70). (La prolattina è un ormone necessario per la produzione del latte materno e determina, inoltre, un'ibizione del ciclo mestruale e della libido.)

Effetto sui ricettori delle benzodiazepine

È stato dimostrato che l'ipericina potenzia il legame con i recettori delle benzodiazepine. Questa potrebbe essere una spiegazione degli effetti antiansiogeni dell'iperico (65). (I recettori delle benzodiazepine sono implicati negli effetti antiansiogeni e sedativi del Valium, del Roipnol e di altri preparati a base di benzodiazepine).

Somministrazione di iperico a topi

Alcuni studi condotti su topi cui è stato somministrato l'iperico hanno rilevato che l'effetto sul sistema nervoso centrale (SNC) è interpretabile come antidepressivo, essendo, infatti, diminuito di molto il comportamento aggressivo e aumentata l'attività (72).

Inoltre sono stati dimostrati tipici effetti sedativi sul sonno indotto da etanolo.

Nel cosiddetto nuoto forzato o test di Porsolt l'iperico ha dimostrato un effetto sui topi comparabile a quello prodotto dall'Imipramina (70).

Antagonismo con la reserpina

La somministrazione orale dell'iperico nei topi ha determinato un antagonismo con la reserpina, un altro indizio di effetti antidepressivi (72).

Effetti sull' EEG, sull' EEG del sonno e sui potenziali evocati

L'effetto dell'estratto di iperico è stato verificato nell'elettroencefalogramma (EEG) di 40 pazienti depressi dopo quattro settimane di trattamento (34). L'analisi dei risultati denota soprattutto effetti di rilassamento (aumento nei ritmi teta, diminuzione nei ritmi alfa e nessuna variazione nei ritimi beta). Se comparato alla diminuzione dello stato vigile che segue il trattamento con Bromazepam (un sedativo appartenente al gruppo delle benzodiazepine), questo particolare effetto sulle onde alfa è stato molto più contenuto dopo la somministrazione dell'erba di san Giovanni.

In un altro studio sull'EEG sono stati dimostrati una diminuzione del ritmo alfa e un aumento delle frequenze teta e beta, come pure una minore latenza nei potenziali evocati visivi e acustici. Un trattamento di quattro settimane ha determinato un aumento delle fasi del sonno profondo (83).

In uno studio effettuato su 24 volontari sani l'effetto dell'iperico è stato comparato a quello della Maprotilina (un antidepressivo di sintesi) sull'EEG a riposo e sui potenziali evocati visivi e acustici. Nell'EEG a riposo, i farmaci hanno effetti opposti sulle frequenze teta (aumento con l'erba di san Giovanni e diminuzione con la Maprotilina) e variazioni essenzialmente simili per le frequenze alfa e beta. Il risultato complessivo di questo studio è stato interpretato come una tendenza a un miglioramento percettivo e a una maggiore lucidità mentale dovuta al trattamento con l'iperico (85).

(L'elettroencefalogramma [EEG] misura l'attività elettrica del cervello per mezzo di alcuni elettrodi collocati in punti particolari del cranio. Le onde cerebrali sono descritte come segue: le onde beta sono quelle comprese tra 13 e 26 cicli al secondo, le alfa tra 8 e 12 cicli al secondo, le teta tra 6 e 8 cicli al secondo, e le delta tra 3 e 5 cicli al secondo. Le onde beta prevalgono nello stato di veglia e durante le attività che richiedono concentrazione, le onde alfa nello stato di rilassamento con gli occhi chiusi, e le onde delta durante il sonno profondo. Le onde teta compaiono nel sonno, ma sono state associate anche alla meditazione profonda, alla serenità e alle fasi più creative. I potenziali evocati visivi e acustici rappresentano un modo per misurare lo stato vigile e i tempi di reazione nel sistema nervoso.)

Farmacocinetica

In due serie di indagini è stato studiato in 12 volontari il metabolismo dell'ipericina e della pseudoipericina (89, 90).

• I livelli medi massimi nel plasma sono stati pari a "1,5", "4,1" e "14,2" ng/ml relativamente all'ipericina, e "2,7", "11,7" e "30,6" ng/ml relativamente alla pseudoipericina, per le tre dosi somministrate sopra (valutazioni provvisorie su quattro volontari).
• I tempi medi di dimezzamento dell'ipericina sono stati di 24,8-26,5 ore, quelli della pseudoipericina di 16,3-36 ore.
• Il tempo medio di assorbimento dell'ipericina, compreso tra le 2 e le 2,6 ore, è stato decisamente più lungo rispetto a quello della pseudoipericina (da 0,3 a 1,1 ora).
• Le aree sotto le curve (AUC) hanno mostrato un aumento non lineare al crescere della dose; questo effetto è stato statisticamente significativo per l'ipericina.
• Nel corso di un dosaggio a lungo termine (3 x 300 mg/giorno), lo steady state è stato raggiunto al quarto giorno.
• Il livello medio massimo nel plasma durante la cura nello steady state è stato pari a 8,5 ng/ml per l'ipericina e 5,8 ng/ml per la pseudoipericina, mentre il livello medio più basso è stato pari a 5,3 ng/ml per l'ipericina e 3,7 ng/ml per la pseudoipericina.
• Nonostante le somiglianze strutturali, vi sono sostanziali differenze farmacocinetiche tra ipericina e pseudoipericina.

Dati di sicurezza preclinica

Somministrazione in fase acuta

Non vi sono dati disponibili.

Somministrazione in fase subcronica

Non rilevante.

Nota: La fotosensibilizzazione causata dall'erba di san Giovanni è conosciuta soprattutto grazie agli studi veterinari (91, 94). Sintomi fitotossici si verificano, in proporzione alla dose, nei bovini del manto chiaro che abbiano ingerito notevoli quantità di erba di san Giovanni fresca. Questi dati hanno consentito di stimare che una dose trenta volte superiore a quella terapeutica può causare sintomi fototossici nell'uomo. In uno studio con la somministrazione endovena di ipericina sintetica in pazienti infettati dall'HIV, i sintomi reversibili della fitotossicità sono stati osservati per i dosaggi più elevati, che erano 35 volte superiori al dosaggio orale più elevato di ipericina impiegato nella terapia della depressione (2). In uno studio con 40 volontari in doppio cieco col placebo come controllo è stato dimostrato che, per notevoli concentrazioni terapeutiche di ipericina totale impiegate per la cura depressiva, vale a dire fino a 1 mg al giorno per 30 giorni, non viene indotta fotosensibilità (57).

Mutagenicità

Non rilevante.